研究組織・メンバー

A02:内側中隔―海馬―視床下部の多領域連関による脳情報動態制御機構の解明

研究代表者
山中章弘
名古屋大学環境医学研究所神経系分野２・教授
WEBhttp://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/drof1/nr/index.html

紹介文本文

海馬は記憶の貯蔵・整理・取り出しに重要な脳領域であり、睡眠覚醒状態変化に応じて異なる脳情報動態を示すと考えられている。つまり、覚醒時には記憶を形成し、睡眠時には記憶を整理・固定し、再び覚醒時に記憶が取り出されているが、その脳情報動態の違いについては良く分かっていない。我々はこれまでに、視床下部に少数存在するメラニン凝集ホルモン(MCH)産生神経を光遺伝学を用いて活性化すると、脳波のシータ波成分が顕著に増加し、ノンレム睡眠からレム睡眠に状態変化することを見いだしている。また、MCH神経が海馬に密に投射していることを組織化学解析から明らかにした。さらに、ファイバーフォトメトリーや、超小型顕微鏡を用いた活動記録によって、MCH神経がレム睡眠中に活性化されていることを見いだした。つまり、MCH神経は、レム睡眠中に海馬において記憶制御を行っている可能性が考えられた。そこで、MCH神経を特異的に脱落させたマウスの記憶を評価したところ、物体認識記憶、空間学習記憶、文脈恐怖記憶のいずれのテストでも有意に高い記憶形成と長い記憶保持を示した。次に、MCH神経活動を光遺伝学や薬理遺伝学を用いて活性化させると、いずれの記憶も抑制・消去されることを見いだし、レム睡眠中のMCH神経活動が、記憶の抑制・消去に関わっている証拠を見つけるに至った。これらの結果は、視床下部と海馬がレム睡眠中に機能連関していることを示している。MCH神経は、海馬だけでなく内側中隔にも密に投射している。我々は、内側中隔のアセチルコリン作動性神経を特異的に脱落させると、MCH神経脱落マウスと酷似した記憶の向上が認められることを見いだした（未発表データ）。これらの研究結果から、視床下部⇔内側中隔⇔海馬の多領野機能連関が、海馬においてレム睡眠中の記憶制御に関与していることが想定された。本研究提案では、レム睡眠中に視床下部-内側中隔の神経がどのように機能連携して海馬の活動を制御しているのかについて、神経回路レベル、細胞レベルにおいて検討する。これによって、睡眠覚醒状態に応じて海馬の脳情報動態がどのように制御されているのかを明らかにする。

文献

Hung JC, Ono D, Kilduff ST, and Yamanaka A (2020)
Dual Orexin and MCH neuron-ablated mice display severe sleep attacks and cataplexy.
eLife in press.
Izawa S, Chowdhury S, Miyazaki T, Mukai Y, Ono D, Inoue R, Ohmura Y, Mizoguchi H, Kimura K, Yoshioka M, Terao A, Kilduff TS, Yamanaka A (2019)
REM sleep–active MCH neurons are involved in forgetting hippocampus-dependent memories.
Science 365: 1308-1313.
Chowdhury S, Matsubara T, Miyazaki T, Ono D, Fukatsu N, Abe M, Sakimura K, Sudo Y, Yamanaka A (2019)
GABA neurons in the ventral tegmental area regulate non-rapid eye movement sleep in mice.
eLife 8: e44928.
Chowdhury S, Hung CJ, Izawa S, Inutsuka A, Kawamura M, Kawashima T, Bito H, Imayoshi I, Abe M, Sakimura K, Yamanaka A (2019)
Dissociating orexin-dependent and -independent functions of orexin neurons using novel Orexin-Flp knock-in mice.
eLife 8: e44927.